Nous sommes dans les années cinquante. Au large de Boston, sur un îlot nommé Shutter Island, se dresse un groupe de bâtiments d'allure austère. On dirait une forteresse. C'est un hôpital psychiatrique. Mais les pensionnaires d'Ashecliffe Hospital ne sont pas des patients ordinaires. Ils souffrent de graves troubles mentaux et ont tous commis des meurtres particulièrement horribles. D'où la présence de gardes armés sur l'île.
Lorsque le ferry assurant la liaison entre Shutter Island et le continent aborde ce jour-là, deux hommes en descendent : le marshal Teddy Daniels et son coéquipier Chuck Aule. Ils sont venus à la demande du directeur de la prison-hôpital et du médecin chef, le docteur Cawley, car l'une des patientes, Rachel Solando, manque à l'appel. Il s'agit d'une dangereuse schizophrène qui a tué ses trois enfants dans un moment de crise et demeure convaincue qu'ils sont vivants. Son évasion est inexplicable, elle semble s'être volatilisée. Comment a-t-elle pu sortir d'une cellule fermée à clé de l'extérieur et franchir les barrages de sécurité ? Pour aller où ? L'île est totalement inhospitalière, bordée de falaises abruptes, baignée par de violents courants ; or, malgré les recherches entreprises sur place, Rachel n'a toujours pas été retrouvée. Daniels et Aule vont donc s'attaquer à une mission quasi impossible. Le seul indice dont ils disposent est une feuille de papier retrouvée sur le lit de Rachel Solando. On peut y lire une succession de chiffres et de lettres sans signification apparente. Est-ce l'oeuvre incohérente d'une malade mentale ou ce cryptogramme recèle-t-il un message ?